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编者语：研如玉翻译团队持续不断的翻译了大量的文献资料，不仅在公众号上推送翻译内容，也翻译和编辑了如《研如玉精选文章-生物等效性合集》《生物等效性豁免专著》等资料赠送给支持本公众号发展的同行共同学习，得到了业内公司与同行的广泛支持。我们再接再厉，经过半年多的努力，我们再次推出研如玉翻译团队的第八册翻译资料《药物开发中稳定性试验手册》与同行共享，本册资料414页，21万多字。今天推送本资料的第一章介绍。你可以初步了解面世的这份资料的内容，我们在此基础上提供了最新的FDA稳定性要求，及中国药典2020版上的稳定性试验要求，并希望同行继续学习ICH Q系列的稳定性试验的章节，把这些知识与要求穿插起来共同打造属于自己的稳定性试验的知识体系。假如你是这样做的的或者准备这样去做，那将是令人欣慰的事情。本资料得到兰贝石，君达合创大力支持！

第一章 介绍
KimHuhyn-Ba 目录1.1介绍1.2 药物开发过程1.2.1毒理学阶段1.2.2临床阶段1.2.3注册阶段1.3本手册介绍1.3.1稳定性法规1.3.2稳定性方法学和最佳实践1.3.3其他稳定性程序1.4结论参考文献 摘要 本章主要介绍了稳定性测试的目的及其在药物开发过程中的作用。简要概述了如何设计稳定性研究来支持新药开发和商业化。本章还使读者初步熟悉本书内容。

1.1稳定性

稳定性是药品关键质量属性，因此稳定性测试在药物开发过程中起着至关重要的作用。稳定性测试的目的是为证明原料药或药品的质量在多种环境因素（如温度、湿度和光照）作用下如何随时间变化，提供原料药或制剂质量随时间变化的证据。并建立原料药复验期或药品货架期以及拟议储存条件[1]。因此，其涵盖药物开发过程的所有阶段。稳定性样品测试程序需要大量资源和专业知识；然而，许多稳定性分析人员并不了解这些研究的目的以及这些研究如何支持药物开发过程中的决策活动。本章对药品开发阶段的目的及其如何影响稳定性程序进行讨论。

1.2 药物开发过程

药物开发过程极其漫长。一个新化学实体（NCE）上市至少需要10年时间。药物开发过程通常包括三个阶段：发现/毒理学、临床开发和商业化。

1.2.1毒理学阶段

研究性新药（IND）申请是药物开发过程的第一个监管步骤。发现/毒理学（IND前）阶段对动物进行研究，以了解NCE的安全性和生物学活性。这一阶段主要包括适当的动物研究，还须对活性药物成分（API）和药品的特性的深入研究，以支持IND申报。

1.2.2临床阶段

提交IND后，临床开发阶段分为四个主要阶段。阶段I主要是对健康志愿者的药物安全性和耐受性进行评估。阶段II侧重于研究药物对患者的疗效进行扩展安全性评估。阶段II结束标志着一个重要决定，即通过/不通过。如果有希望，阶段III将在更大范围内评估药物对患者的安全性、疗效和有效性。阶段III结束时即向FDA提交新药申请（NDA）。阶段IV可以在批准后开始，以研究长期副作用、批准后发生的副作用或支持批准后变更。表1.1分几个阶段介绍了药品开发。毒理学阶段包括许多实验室和动物研究。本阶段的目的是研究原料药的安全性、生物活性和原料药处方。由于高通量评估、基因组学等技术的最新发展，许多化合物已进入这一阶段。毒理学数据成功审查后，提交IND申请以启动临床研究阶段。表1.1药物开发阶段的目的

临床阶段是在人体中测试API的阶段。通常分为三个临床阶段：阶段I、阶段II和阶段III。这些阶段目的不同，如表1.1所示。I期研究通常为小规模研究，支持该阶段稳定性研究的患者人数相对较少，研究持续时间相对较短。此临床阶段的受试者是健康志愿者，人群范围20~100不等。该阶段的主要目的是确定原料药和制剂的安全性。如果成功，进入阶段II。II期研究规模更大，包括患者志愿者。研究规模约为100~500名患者。本研究目的是评估疗效并发现副作用。阶段II结束时公司与监管机构进行阶段II结束会议，讨论提交策略。建议在进入 III 期之前采用这一方法，阶段III通常会占用更多资源和投资，因此建议进入阶段III前召开该会议。在此阶段会舍弃许多化合物。阶段III相对于阶段II人群范围在年龄、性别、文化等方面进行了扩大，包括1000~5000名受试者（患者志愿者）。目的是确认有效性并监测长期使用可能引起的不良反应。

1.2.3注册阶段

阶段III成功完成后，向监管机构提交NDA或上市许可申请（MAA）。审查过程通常需要6个月到1年。一般会有20%的申请得到批准。一旦获得批准，仍可能需要进行其他上市后测试。监管机构或公司可能需要进行此测试。公司可能希望放大包装配置或增加剂量规格等。稳定性测试在药物开发过程中起着重要作用。在开发过程中通过临床研究确定药物的安全性和有效性。如果药物稳定性曲线变化超出既定可接受标准，则既定的安全性和有效性不再适用，而有可能需要重新建立药物的安全性和有效性。这将导致额外的稳定性研究。在药物生命周期中，不可避免地会发生一些变更，这可能会影响药物稳定性，因此，有必要进行进一步的研究，并且需要进一步的数据来支持这些变更。NCE药物开发过程的费用从8亿美元到12亿美元不等。因此，优化药物开发过程、充分理解影响药物稳定性关键因素以及执行有效稳定性程序对于产品商业化非常重要。

1.3本手册介绍

本手册讨论了影响稳定性程序的大量技术问题，为建立有效稳定性程序提供参考。涵盖了从法规到科学等主题的几个章节。本书分为三个主要部分：稳定性法规、稳定性方法学和最佳实践以及其他稳定性程序。

1.3.1稳定性法规

第2章介绍了适用于稳定性程序的现行关键良好生产规范（cGMP）条例。描述了支持药物开发过程的不同类型稳定性研究，并讨论了稳定性相关GMP要求。第3章讨论了与稳定性科学相关的国际协调会议（ICH）指南。简要介绍了如何应用Q1A。Q1A（R2）摘要全面讨论了行业支持和实践的现行法规。编写本手册时，FDA稳定性指南被撤回；因此，对该指南现状进行了简要讨论。对平均动力学温度的讨论是理解稳定性测试条件的基础。第4章讨论了对稳定性程序的全球预期。包括对非ICH区域稳定性要求的深入讨论，以及对世界范围内气候要求的讨论。本章全面介绍了世界各国对稳定性的要求。还包括对世界卫生组织（WHO）稳定性指南和东南亚国家联盟（ASEAN）稳定性要求的讨论。第5章介绍了支持批准后变更所需的稳定性研究。本章还介绍了变更控制要求以及这些变更所需的文件。第6章详细讨论了可能影响制剂中API化学稳定性的几个因素。了解这些因素有助于预测药品的货架期。

1.3.2稳定性方法学和最佳实践

第7章重点介绍了如何开发API和药品的稳定性指示方法。还讨论了强降解研究，其对分析方法的稳定性指示能力提出了挑战。第8章讨论了方法验证和转移的要求。回顾了关键验证特性，并总结了ICH Q2验证指南。还包括进行方法转移时可能采取的策略。第9章概述了美国药典（USP）及USP-NF对稳定性的要求。本章还讨论了各论的开发过程，通则目标以及用于稳定性研究的相关测试。第10章介绍了用于监测稳定性研究的非色谱测试方法。本章还建议合适物理测试方法的实践做法，还包括溶出度测试概述。第11章概述了用于支持稳定性研究的光谱测试。近年来，该类型测试越来越受到重视，便于进一步了解原料药和药品稳定性。第12章回顾了固态特性。讨论了原料药和药品的主要物理属性及其对稳定性的影响。第13章讨论了稳定性数据的收集和呈现。还讨论了数据评估（ICH Q1E）以及超质量标准（OOS）和超趋势（OOT）调查。此外，还介绍了稳定性报告和数据趋势分析。第14章介绍了稳定性试验箱。还讨论了试验箱验证、校准和维护所需考虑的因素。本章还详细阐述了ICH Q1B指南，该指南确立了光稳定性条件要求。第15章涵盖了维持有效稳定性程序所需的关键活动。本节包括有关日常操作活动的最佳实践，如取样、检测窗口和试验箱库存，提供当前工业实践指南。建立稳定性方案与ICH Q1D括号法和矩阵法概念结合讨论。

1.3.3其他稳定性程序

第16章对组合产品或设备药物的稳定性程序进行了一般性讨论。涵盖了处理此类材料的差异以及该领域所适用的法规。第17章对生物制剂和大分子的稳定性程序进行了一般性讨论。第 18章活性药物成分和成品的稳定性检测（世卫--五十二次报告，附录10）

1.4 结论

如上所述，这18章涵盖了从IND前阶段到批准后，围绕药品稳定性程序的几个不同方面。全面概述了美国和ICH区域以及世界其他所有气候条件下的稳定性法规。讨论了监控原料药和药品的物理和化学稳定性方法。为建立有效系统以支持稳定性程序实施提供了实用信息。我们希望这本书可以帮助您发现稳定性科学的重要性及其对药品开发过程的重大影响。

参考文献

1.        ICH Harmonizedtripartite guidelines for stability testing of new drug substances and products– Q1A(R2)